GLP-1-agonisten in de literatuur: semaglutide, tirzepatide, cagrilintide, retatrutide

Wat zijn GLP-1-agonisten?

GLP-1 (glucagonachtig peptide-1) is een endogeen hormoon uit de incretinefamilie, dat na voedselinname door de L-cellen van de darm wordt uitgescheiden. De literatuur beschrijft dat het werkt via de GLP-1-receptor (GLP-1R) en brengt het in verband met:

• glucoseafhankelijke insulinesecretie
• remming van de glucagonsecretie
• vertraging van de maaglediging
• activatie van de GLP-1-receptor in centrale banen (hypothalamus, hersenstam)

Endogeen GLP-1 wordt binnen enkele minuten afgebroken door het enzym DPP-4. GLP-1-agonisten (GLP-1RA's) zijn synthetische analogen met wijzigingen zoals aminozuursubstituties en de koppeling van een vetzuurketen die aan albumine bindt. Deze wijzigingen verhogen de weerstand tegen afbraak en verlengen de halfwaardetijd. Nieuwere verbindingen combineren activiteit op de GLP-1-receptor met activiteit op andere receptoren: GIP, glucagon of amyline.

De belangrijkste verbindingen in gepubliceerde studies

De onderstaande percentages zijn gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde, zoals gepubliceerd in de respectieve gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies. Elke studie had een andere populatie, duur en opzet, zodat de resultaten niet rechtstreeks met elkaar kunnen worden vergeleken.

Semaglutide

• Mono-agonist van de GLP-1-receptor, met een vetzuurketen die aan albumine bindt; halfwaardetijd ongeveer 7 dagen.
• In gepubliceerde studies zoals de fase 3-studie STEP 1 (1.961 volwassenen met overgewicht of obesitas, 68 weken) was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht −14,9% versus −2,4% met placebo.
• HbA1c en andere metabole markers worden in verschillende studies van het STEP-programma als afzonderlijke eindpunten vastgelegd.

Tirzepatide

• Duale agonist van de GIP- en GLP-1-receptoren; een peptide van 39 aminozuren met een C20-vetzuurketen en een halfwaardetijd van ongeveer 5 dagen.
• In de fase 3-studie SURMOUNT-1 (2.539 volwassenen zonder diabetes, 72 weken) varieerde de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht van −15,0% tot −20,9%, afhankelijk van de studiegroep, versus −3,1% met placebo.
• In de literatuur wordt de extra activiteit op de GIP-receptor beschreven als het sleutelkenmerk dat tirzepatide onderscheidt van GLP-1-mono-agonisten.

Cagrilintide en de combinatie met semaglutide

• Cagrilintide is een langwerkend amyline-analoog dat werkt op de amyline- (AMY) en calcitoninereceptoren (CTR). Endogeen amyline wordt samen met insuline uitgescheiden door de bètacellen van de alvleesklier.
• In de fase 3-studie REDEFINE 1 (3.417 volwassenen met overgewicht of obesitas, 68 weken) werd de combinatie van cagrilintide en semaglutide geassocieerd met een gemiddelde verandering in lichaamsgewicht van −20,4%, versus −14,9% met semaglutide alleen, −11,5% met cagrilintide alleen en −3,0% met placebo.
• In de fase 3-studie REDEFINE 2, bij volwassenen met overgewicht of obesitas en type 2-diabetes, was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht −13,7% versus −3,4% met placebo. De verandering in HbA1c wordt in de publicatie afzonderlijk gerapporteerd.
• In de Peptology-catalogus is de combinatie beschikbaar als CS10 (cagrilintide + semaglutide).

Retatrutide

• Drievoudige agonist van de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren (GCGR); een peptide van 39 aminozuren met een halfwaardetijd van ongeveer 6 dagen.
• In de fase 2-studie (338 volwassenen met obesitas of overgewicht, 48 weken) was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht in de onderzochte groep met de hoogste dosis −24,2%, versus −2,1% met placebo.
• Die studie vergeleek retatrutide met placebo, niet met semaglutide of tirzepatide. Vergelijkingen tussen de beschikbare verbindingen zijn afkomstig uit meta-analyses van verschillende studies (indirecte vergelijkingen), niet uit directe vergelijkende studies.
• Het fase 3-programma TRIUMPH loopt nog.

Nieuwe richtingen in GLP-1-onderzoek

• Niet-peptide-agonisten: kleine moleculen zoals orforglipron worden onderzocht als orale GLP-1-receptoragonisten zonder peptidestructuur; de eerste fase 2-gegevens werden in 2023 gepubliceerd.
• Multi-agonisten: na duale (GLP-1/GIP) en drievoudige (GLP-1/GIP/glucagon) agonisten worden combinaties met amyline-analogen zoals cagrilintide onderzocht.
• Formuleringen met verlengde afgifte: formuleringen die de stof over weken of maanden vrijgeven, worden onderzocht.

Mechanismen buiten het metabolisme

GLP-1-receptoren zijn ook buiten de alvleesklier aangetroffen: in het hart, de bloedvaten, de nier en het centrale zenuwstelsel. Daarom wordt GLP-1-signalering ook onderzocht in cardiovasculaire, renale en neurobiologische onderzoeksmodellen. Op veel van deze gebieden zijn de gegevens voorlopig en ondersteunen ze geen conclusies buiten de opzet van elke afzonderlijke studie.

Conclusie

GLP-1-agonisten behoren tot de meest uitgebreid onderzochte klassen van peptiden in metabool onderzoek. De literatuur beschrijft een stapsgewone ontwikkeling: van de mono-agonist (semaglutide) naar de duale agonist (tirzepatide), naar de combinatie met een amyline-analoog (cagrilintide) en naar de drievoudige agonist (retatrutide). Elk molecuul werd in een ander programma onderzocht, met andere populaties en andere looptijden. De gepubliceerde percentages beschrijven daarom elke studie op zich en vormen geen rangorde van de moleculen.

De in dit artikel genoemde Peptology-producten zijn uitsluitend bestemd voor laboratoriumonderzoek en niet voor gebruik door mensen.

Referenties

1. Drucker DJ. Werkingsmechanismen en therapeutische toepassing van glucagonachtig peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Semaglutide eenmaal per week bij volwassenen met overgewicht of obesitas (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide eenmaal per week voor de behandeling van obesitas (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Retatrutide, een agonist van drie hormoonreceptoren, bij obesitas — een fase 2-studie. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Gelijktijdige toediening van cagrilintide en semaglutide bij volwassenen met overgewicht of obesitas (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–semaglutide bij volwassenen met overgewicht of obesitas en type 2-diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Dagelijkse orale GLP-1-receptoragonist orforglipron voor volwassenen met obesitas. New England Journal of Medicine, 2023.